TĂNG SẢN TUYẾN THƯỢNG THẬN BẨM SINH

Post date: 02:49:46 09-08-2014

Mục tiêu

1.  Trình bày được cơ chế bệnh sinh của tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh.

2.  Mô tả các thể, các triệu chứng lâm sàng của tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh do thiếu enzym 21-OH.

3. Trình bày tiêu chuẩn chẩn đoán tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh do thiếu enzym 21-OH.

4.  Nắm được phân loại Prader .

5. Nêu được nguyên tắc điều trị của tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh do thiếu enzym 21-OH.

1. Đại cương

Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh (TSTTBS) hay còn gọi là hội chứng sinh dục - thượng thận,  là bệnh di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường, do sự thiếu hụt các enzyme  dẫn đến rối loạn tổng hợp hocmôn vỏ thượng thận. Thiếu hụt enzyme 21-hydroxylase (21-OH) hay gặp nhất, chiếm 90-95%.  Sau đó là enzyme 11bhydroxylase (11-OH), các enzym khác : 3b 01 deshydrogenase(3b HSD)  17 hydroxylase(17OH), 20-21 desmolase cũng có thể bị thiếu hụt nhưng hiếm gặp hơn.

2.      Cơ chế bênh sinh bệnh tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh

 Sơ đồ rối loạn tổng hợp các hocmôn vỏ thượng thận  do thiếu hụt các enzym

Khi thiếu  enzym, một hay nhiều đường tổng hợp hocmôn bị tắc nghẽn và hocmôn dưới chỗ tắc không được sản xuất đủ, đặc biệt là cortisol, qua cơ chế điều hoà , kích thích tuyến yên sản xuất và bài tiết ACTH gây tăng sản tuyến thượng thận, kích thích các tế bào chứa melanin tạo sắc tố đen vì trong phân tử ACTH có 13 acid amin đầu giống hocmôn kích thích tế bào sắc tố (Melanocyte Stimulating Hormone -MSH), tăng ứ đọng các tiền chất (precussor) trên chỗ tắc dẫn đến tăng sản xuất các hocmôn ở đường tổng hợp không bị tắc.

2.1.Thiếu enzym 21 -OH

Khi thiếu hụt enzym 21OH gây giảm tổng hợp cortison, tăng các tiền thân của cortisol như 17OHP và progesteron,  tăng các hocmôn sinh dục của vỏ thượng thận như DHEA (dehydroepiandrosteron),  D4 androstenedion  và testosteron (T) gây nam hoá ở trẻ gái, trẻ trai  bộ phận sinh dục bình thường. Khi thiếu hoàn toàn enzym gây giảm aldosteron làm mất natri qua nước tiểu, giảm khối lượng tuần hoàn - hội chứng mất muối .

2.2.Thiếu enzym 11b hydroxylase (11-OH) :

Thiếu enzym 11b hydroxylase  không sản xuất được cortisol và aldosteron, gây ứ đọng 11 desoxycortisol (S) 11desoxycorticosteron (DOC) và các hocmôn sinh dục. Do tăng nhiều tiền chất S và DOC nên gây tăng huyết áp, đây là một trong những thể tăng huyết áp của TSTTBS.  Biểu hiện tăng hocmôn nam, có thể có hội chứng mất muối, tuỳ vào thiếu nhiều hay ít hocmôn này gây chẹn tổng hợp aldosteron. 

2.3. Thiếu enzym 3b - 01 dehydrogenase (3b HSD)

Thiếu enzym 3b - 01 dehydrogenase nên không chuyển từ pregnenolon thành progesteron, từ 17OH pregnenolon thành 17 OH progesteron và từ DHEA thành D4 Androstenedion. Do đó gây thiếu GC, MG, tăng các tiền chất 17OH pregnenolon, DHEA, gây nam hoá sớm từ thời kỳ bào thai.

2.4. Thiếu  enzym 17 hydroxylase (17OH)

Ngăn cản tổng hợp GC và hocmôn sinh dục, tăng sản xuất aldosteron gây tăng huyết áp.  Trẻ trai thì lưỡng tính cơ quan sinh dục ngoài. Trẻ gái không dậy thì, vô kinh

 2.5.Thiếu enzym 20,22 Desmolase

Rối loạn tổng hợp tất cả các hocmôn vỏ thượng thận, gây suy thượng thận và mất muối rất sớm kèm theo rối loạn tiêu hoá  nặng gây tử vong sớm trong vòng vài ngày hay vài tháng . Lưỡng tính cơ quan sinh dục ngoài ở trẻ trai, trẻ gái ít bị ảnh hưởng .

3. Triệu chứng lâm sàng thể thiếu enzym 21 -OH

3.1.1. TSTTBS thiếu enzym 21OH thể cổ điển

3.1.1.1.TSTTBS thể nam hoá đơn thuần

Enzym 21OH thiếu không hoàn toàn, nên sự tăng bù của ACTH đủ làm cho nồng độ cortisol máu bình thường, nhưng không có dự trữ cortisol trong vỏ thượng thận, khi có stress không có khả năng tăng bài tiết đáp ứng. Vỏ thượng thận đáp ứng được với hoạt tính renin bằng cách tăng bài tiết aldosteron, không có rối loạn nước điện giải. Các tiền chất chuyển sang tổng hợp androgen làm cho nồng độ hocmon sinh dục nam tăng mạnh, tăng chuyển đổi thành testosteron. 

Biểu hiện lâm sàng chủ yếu là hội chứng nam hoá thai nữ và tăng phát triển các đặc tính sinh dục phụ nam  gây dậy thì sớm ở trẻ trai.

Trẻ trai khi sinh ra trẻ vẫn bình thường. Năm đầu tiên, phát triển sớm về thể lực và sinh dục. Xuất hiện lông mu  và lông nách từ 2-3 tuổi, dương vật phát triển nhanh, bìu tuyến tiền liệt to lên, phát triển sớm cơ bắp, nhưng thể tích tinh hoàn vẫn nhỏ < 4 ml, Tuổi xương lớn hơn tuổi thực, gây cốt hoá sớm các sụn tiếp hợp, đến 8- 10 tuổi trẻ ngưng đỉnh tăng trưởng, chiều cao  vĩnh viễn  khoảng 140 cm ở tuổi trưởng thành

Tâm lý- thần kinh phát triển tương đương tuổi thực.

Trẻ gái biểu hiện giả lưỡng tính  với các typ khác nhau (phân loại Prader). Âm vật phì đại có khi như dương  vật, có thể lỗ niệu đạo ở ngay dưới âm vật nên nhầm với tật lỗ đái thấp, các môi lớn có thể dính liền nhau dễ nhầm với bìu, không sờ thấy tinh hoàn.

Dậy thì sớm giả khác giới, xuất hiện sớm lông mu từ 3-4 tuổi, trẻ cao sớm và nhanh,  trẻ gái 4-5 tuổi có thể cao bằng trẻ 8-9 tuổi với tuổi xương tương đương 10-11 tuổi, các cơ phát triển mạnh. Đến khoảng 10 tuổi trẻ ngưng lớn, chiều cao vĩnh viễn khoảng 130-135 cm.  Khi trưởng thành có thân hình đàn ông, vai rộng hông hẹp, lông mặt rậm, có lông- râu theo kiểu nam giới, không có vú, không có kinh nguyệt mặc dù các tuyến sinh dục trong như buồng trứng tử cung vòi trứng hoàn toàn bình thường .

Phân loại của Prader (Các typ nam tính hoá bộ phận sinh dục ngoài nữ, có 4 typ.

Typ 1: Lỗ niệu đạo và âm đạo bình thường, âm vật hơi to, môi lớn không dính nhau.

Typ 2: Xoang niệu đạo -sinh dục hình thùng, lỗ niệu đạo - âm vật sát nhau, âm vật to

Typ 3: Xoang niệu -sinh dục rất nhỏ, âm vật rất to, môi lớn dính liền nhau  như bìu.

Typ 4:Âm vật như dương vật, lỗ niệu đạo ở gốc, không có âm đạo, môi lớn giống bìu.

Typ 5: Âm vật to như dương vật, lỗ niệu đạo ở đầu âm vật.

3.1.1.2.TSTTBS thể mất muối (MM)

Do thiếu hoàn toàn hay gần như hoàn toàn enzym 21OHP nên tuyến T.T không thể duy trì cortisol và aldosteron bình thường theo cơ chế bù trừ. ACTH và hoạt tính renin luôn tăng cao, tăng tổng hợp androgen. Có đến 3/4 trường hợp TSTTBS thể MM có cơn suy thượng thận cấp vào  ngày 5 đến ngày 14  sau đẻ.

Các triệu chứng xuất hiện sớm là nôn, tiêu chảy dẫn đến mất muối, mất nước sụt cân. Nếu không được điều trị, có các dấu hiệu mất nước nặng,  truỵ tim mạch, do tăng Kali

Sau giai đoạn cấp, nếu không  điều trị duy trì đều và đủ có thể có suy T.T mạn với   xạm da, mất nước mạn tính dễ bị cơn suy T.T. cấp khi có stress hay nhiễm trùng.

3.1.2. TSTTBS thiếu enzym 21OH thể không cổ điển (khởi phát muộn)

Trong thể này enzym chỉ giảm  nhẹ. Nồng độ androgen tăng không  gây lưỡng tính cơ quan sinh dục ngoài ở thai nữ, và không gây các biểu hiện nam tính hoá trước tuổi dậy thì. Đến  dậy thì, tuyến yên tăng bài tiết các hocmôn sinh dục, kích thích bài tiết androgen TT, tăng cao bất thường gây các rối loạn ở bệnh nhân nữ, ức chế chức năng buồng trứng, rối loạn kinh nguyệt,  tuyến vú kém phát triển, chỉ thấy lông tóc rậm.

Bệnh nhân nam ít bị ảnh hưởng do nồng độ testosteron do tinh hoàn cũng tăng rất cao trong giai đoạn dậy thì. Có lông mu và có râu sớm, dương vật tăng phát triển sớm.

4. Xét nghiệm cận lâm sàng thể thiếu enzym 21 OH

- Thay đổi nồng độ các hoc-môn

Nồng độ hoc-môn FSH-LH giảm.

Nồng độ aldosteron, cortisol giảm .

Nồng độ các tiền chất trên chỗ tắc  tăng cao,  progesteron và 17 OHP. Nồng độ các hocmôn sinh dục thương thận tăng cao: DHEA, andostenedion, testosteron. Nghiệm pháp kích thích bằng Synacthen thấy rõ các rối loạn này và nghiệm pháp ức chế bằng Dexamethason thì các hocmôn nam trở về bình thường.

- Điện giải đồ : Na máu giảm,  Kali tăng cao  .

-Các chất chuyển hoá trong nước tiểu : 17 cetosteroid (17CS) tăng,  Pregnanetriol   tăng .

5.  Chẩn đoán tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh thể thiếu enzym 21OH

5.1. Chẩn đoán xác định

Định lượng 3 sản phẩm cuối cùng của hocmôn vỏ TT: aldosteron, cortisol, và testosteron.  3 chất chuyển hoá trong nước tiểu là 17CS, 17OHCS, và pregnanetriol. Nhưng không đặc hiệu, những thay đổi này còn gặp trong u tuyến yên, u vỏ T.T.

Định lượng 17OHP tăng cao trong máu, là chỉ số đặc trưng  để chẩn đoán TSTTBS thiếu enzym 21OH khi tăng nồng độ trong máu trực tiếp hoặc qua nghiệm pháp ACTH

- Chẩn đoán TSTTBS sớm trong giai đoạn sơ sinh :

+ Trẻ sơ sinh có triệu chứng nôn nhiều, nhất là từ 2-3 tuần tuổi.

+ Trẻ mới sinh có bộ phận sinh dục ngoài không rõ ràng, không sờ thấy tinh hoàn.

+ Điện giải đồ : natri  máu giảm, kali máu tăng .

+ Nồng độ 17OHP tăng .

- Chẩn đoán TSTTBS  ở trẻ lớn :

+ Trẻ trai 2-3 tuổi có các dấu hiệu dậy thì sớm giả : dương vật phát triển nhanh .

+ Trẻ gái 2-3 tuổi có âm vật phì đại nhanh, phát triển như dương vật, không có tinh hoàn.

+ Cả 2 giới :Chiều cao tăng nhanh, có lông mu, trứng cá, phát triển cơ bắp, giọng trầm.

+ Xét nghiệm : định lượng 17OHP tăng cao, testosteron tăng, FSH, LH giảm.

+ Xét nghiệm nhiễm sắc thể để xác định giới tính.

5.2. Chẩn đoán phân biệt

- Dậy thì sớm thật đồng giới, trẻ trai có tinh hoàn phát triển cùng với dương vật, thể tích tinh hoàn > 4 ml. Nồng độ FSH, LH tăng cao, không có các rối loạn hocmôn khác.

- Dậy thì sớm giả khác giới ở trẻ gái do u thượng thận nam hoá (Carcinome). U thường lớn 3-6 cm. Phát hiện u nhờ các chẩn đoán hình ảnh. 17 CS nước tiểu tăng cao. DHEA huyết tương tăng. 17OHP máu không tăng

Khi làm test ức chế bằng dexamethason, nồng độ DHEA huyết tương và nồng độ 17CS niệu đều không giảm, giúp chẩn đoán phân biệt với TSTTBS.

- U buồng trứng gây nam hoá, ít gặp, DHEA huyết tương và 17CS niệu không tăng .

- Buồng trứng đa nang, nguyên nhân thường gặp nhất của tăng tiết androgen do buồng trứng, triệu chứng nam hoá ít gặp. Hay gặp nhất là triệu chứng rậm lông. Bệnh nhân có thể mập phì, tăng insulin máu, rối loạn dung nạp glucose .

FSH giảm, LH tăng. Testosteron tăng ít. Andostenedion huyết tương tăng cao.

6. Điều trị

Nguyên tắc điều trị TSTTBS là điều trị thay thế suốt đời các hocmôn thiếu hụt.

6.1.Điều trị cơn suy thượng thận cấp ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ

- Tiêm  tĩnh mạch hay tiêm bắp  Hemisuccinate Hydrocortisone (HC) (ống 100mg) với liều : 25mg/mũi cho trẻ < 6 tháng;  50mg/mũi cho trẻ > 6 tháng. Sau đó tiêm 25-30mg HC / lần x 4 lần / ngày cho đến khi huyết động ổn định. Với liều cao HC như vậy đủ để bù cho cả sự thiếu hụt MC, nên DOC (Syncortyl) đã không được dùng nữa

- Nếu có biểu hiện mất nước, mất muối :

 Truyền dịch NaCl 0,9% và  dung dịch glucose (10%) với tỷ lệ 1:1, trung bình khoảng 100-150 ml/ kg/ ngày . Nếu sốc nặng có chỉ định Plasma, Dextran.

- Không được dùng Kali. Chống toan máu bằng dung dịch Bicarbonate. Chống tăng K máu bằng CaCl2.

6.2. Điều trị duy trì  suốt đời

- Hydrocortisone(viên 10 mg), liều : 15-20 mg/ m2/  ngày chia 2-3 lần.

- 9 a Fludrocortison viên, liều 0,1 mg/m2/ ngày  cho thể mất muối.

- Uống thêm hàng ngày nước muối-đường với lượng Na 1-5 mmol / ngày, tuỳ theo tình trạng bệnh nhân, trong 1-2 năm đầu với thể mất muối. Khả năng điều chỉnh chuyển hoá muối- nước tăng dần theo tuổi, và càng lớn trẻ càng được ăn chế độ ăn nhiều muối hơn.

-  Khi có stress, nhiễm trùng, hoạt động thể lực nặng tăng liều HC lên 2-3 lần.

-Trường hợp không có HC viên, dùng prednisolon với liều duy trì 4,8-5g/ m2/ngày.

6.3. Phẫu thuật tạo hình bộ phận sinh dục ngoài cho trẻ gái

Tạo hình âm vật và âm đạo tuổi thích hợp nhất là 12 tháng.

Tài liệu tham khảo

1.      Cao quốc Việt (2000), “ Hội chứng sinh dục thượng thận “, Bài giảng nhi khoa, tập II. Bộ môn nhi đại học Y khoa Hà nội .

2.      Võ thị Kim Huệ (2000). Góp phần nghiên cứu  chẩn đoán và điều trị bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh thiếu enzym 21 Hydroxylase ở trẻ em.Luận án tiến sỹ y học. Đại học Y khoa Hà nội.

3.      Z. Huma, C.Crowford, M.I. New(1996) .Congenital adrenal hyperplasia. Clinical Pediatric Endocrinology. Blackwell Scientific Publication, pp 536-551.