HEN TRẺ EM

Mục tiêu 

1. Nêu được định nghĩa và dịch tễ học của hen trẻ em.

2. Kể được các yếu tố bệnh nguyên của hen trẻ em.

3. Chẩn đoán được hen trẻ em dựa trên lâm sàng và cận lâm sàng.

4. Điều trị được cơn hen cấp, mãn và thực hiện được việc phòng bệnh.

1. Đinh nghĩa

Hen (dù ở mức độ nào) được định nghĩa là một hội chứng viêm mãn tính của đường hô hấp kết hợp với sự  tăng phản ứng của khí đạo, dẫn đến sự hạn chế lưu lượng khí lưu thông trong khí đạo và gây ra các triệu chứng hô hấp.

2. Dich tễ học

Hen hiện nay đã trở thành một vấn đề toàn cầu. Tỷ lệ hiện mắc (prevalence) ở trẻ em thay đổi từ 0 - 30% tuỳ theo vùng dân cư.

Hen có mặt ở mọi quốc gia dù ở trình độ phát triển nào, có vẻ trội hơn ở những nước đã phát triển. Sự gia tăng tỷ lệ hiện mắc của bệnh hen được quy cho yếu tố môi trường.

Tỷ lệ hiện mắc và tỷ lệ tử vong của hen đều đã tăng lên trong ba thập kỷ qua. Sự gia tăng tỷ lệ hiện mắc đặc biệt đáng kể ở một số nước như Anh quốc, xứ Wales, Israel, New Zealand và Australia.

Các yếu tố nguy cơ làm dễ mắc bệnh hen gồm: sự nghèo khó, tuổi mẹ dưới 20 khi sinh trẻ, cân nặng lúc sinh <2500gr, mẹ hút thuốc lá (hơn ½ gói mỗi ngày), nhà ở chật chội, gia đình đông người, thường bị phơi nhiễm với dị ứng nguyên và nhiễm khuẩn hô hấp ở thời kỳ thơi ấu.

Các yếu tố nguy cơ làm dễ bị tử vong gồm:  Không đánh giá đúng mức độ nặng của hen; Chậm trể trong việc điều trị đúng đắn; Dùng sai thuốc giãn phế quản và thuốc corticoid;  Không tuân thủ chế độ điều trị; Có vấn đề tâm lý xã hội hoặc stress làm ảnh hưởng đến sự tuân thủ chế độ điều trị; Có tiền sử vào viện hoặc vào điều trị cấp cứu vì hen gần đây.

3. Bệnh nguyên

Bệnh nguyên của hen là một phức hợp các rối loạn về nhiều mặt với những mức độ tham gia khác nhau.

3.1. Các yếu tố thần kinh - thể dịch

3.1.1  Các yếu tố thần kinh:  Sự tăng hoạt tính phần phó giao cảm hay sự kém đáp ứng của phần trực giao cảm của hệ thần kinh thực vật. Ngoài ra, sự kích thích thụ thể nằm ở niêm mạc phế quản của  vòng cung phản xạ trục (axone reflex) có thể gây hen.

3.1.2 Các yếu tố thể dịch: Các chất như histamine, leucotriene được phóng thích từ các phản ứng miễn dịch dị ứng, gây hen do tác động trực tiếp lên cơ trơn hay thông qua sự kích thích các thụ thể của hệ phó giao cảm ở niêm mạc khí đạo.

3.2. Các yếu tố miễn dịch học

3.2.1 Các yếu tố miễn dịch học: gây ra hen dị ứng (ngoại sinh), là yếu tố quan trọng nhất trong bệnh nguyên hen trẻ em ( 2/3 hen ở trẻ em là hen dị ứng).

Những dị ứng nguyên (DƯN) gây hen quan trọng trong môi trường gồm: bụi nhà, (chủ yếu là DƯN từ loài veacariens), phấn hoa, lông súc vật (chó, mèo), nấm mốc, dán v.v...

3.2.2 Virus ái hô hấp: Một số virus ái hô hấp như RSV hoặc parainfluenza virus cũng có thể gây hen thông qua sự tăng sản xuất IgE đặc hiệu đối với virus đó hoặc kích thích thụ thể phản xạ trục.

3.3. Các yếu tố nội tiết 

Hen thường nặng lên trong thời kỳ trước hành kinh, trong bệnh Basedow.

3.4. Các yếu tố tâm lý

Các rối loạn tâm lý, cảm xúc có thể ảnh hưởng xấu đến bệnh hen. Chúng chủ yếu làm hen khó điều trị hơn là làm hen nặng lên.

4. Cơ chế sinh bệnh

4.1. Hen dị ứng

Hít  dị ứng nguyên ® Phóng thích histamine từ tế bào bón (thì sớm); HC viêm mãn tính khí đạo (thì muộn) ®(1) Co thắt cơ trơn phế quản ; (2) Phù nề vách phế quản; (3) Tăng tiết các tuyến nhầy phế quản và hình thành các nút nhầy trong lòng phế quản ; (4)Tổn thương cấu trúc phế quản ® Giảm lưu lượng khí lưu thông trong khí đạo.

4.2. Hen không dị ứng: Là dạng hen hay gặp nhất ở trẻ nhỏ tuổi.

(1) Kích thích không đặc hiệu (khói, bụi, không khí lạnh,v.v.); (2) Nhiễm virus đường hô hấp  ® Kích thích thụ thể phó giao cảm tại khí đạo ® Phát khởi phản xạ trục  ® Co thắt cơ trơn phế quản, phù nề niêm mạc phế quản, tăng tiết chất nhầy phế quản ® Giảm lưu lượng khí lưu thông.

5. Lâm sàng

5.1. Cơn hen cấp điển hình ( thường là hen dị ứng): Giống như ở người lớn.

5.2. Hen không điển hình: Thường gặp ở trẻ nhỏ.

5.2.1. Hen đi kèm nhiễm virus đường hô hấp: Khởi đầu bằng ho sốt sổ mũi, sau đó sò sè, khó thở, ho thành cơn. Khám phát hiện hội chứng khí phế thủng, nhiều ran ngáy rít lẫn ran ẩm vừa to hạt. Triệu chứng thường kéo dài theo diễn tiến của bệnh nhiễm virus hô hấp và đáp ứng không triệt để với thuốc dãn phế quản.

5.2.2. Hen ở những trẻ trào ngược dạ dày thực quản: Trẻ hay bị những đợt sò sè, khó thở và ho nhất là ban đêm. Khám phổi vào những lúc lên cơn cũng có nhiều ran ngáy rít kèm hội chứng khí phế thủng. Những trẻ này thường có tiền sử hay bị nôn trớ và chậm lên cân.

5.2.3. Hen ẩn với những cơn ho kéo dài về  ban đêm: Trẻ chỉ có ho dai dẳng thành cơn nhất là ban đêm. Khám phổi không phát hiện triệu chứng gì đặc biệt. Thể này đáp ứng tốt với theophyllin uống.

6. Cận lâm sàng:   Giống ở hen người lớn.

6.1. Bạch cầu đa nhân ái toan trong máu:  tăng > 300 con / mm3 gợi ý một bệnh hen dị ứng.

6.2. Đo lưu lượng đỉnh (LLĐ) bằng máy đo lưu lượng đỉnh (Peak Flow Meter): rất có ích để đánh giá mức độ tắc nghẽn khí đạo, phát hiện những trường hợp hen ẩn không triệu chứng. Chỉ áp dụng được cho trẻ từ 7 tuổi trở lên vì cần có sự hợp tác của bệnh nhi. Thường đo LLĐ trước và sau điều trị với thuốc kích thích beta2.

6.3. Đánh giá chức năng hô hấp và sự tắc nghẽn khí đạo bằng phế dung kế (FEV1, chỉ số Tiffeneau v.v...): Ít dùng vì dụng cụ đo đắt tiền và khó áp dụng ở trẻ em.

6.3. Những xét nghiệm miễn dịch học: Rất hữu ích nhưng thường tốn kém: Test da (Prick test); Định lượng IgE toàn phần, IgE đặc hiệu; test gây hen thử với DƯN nghi ngờ.

7. Chẩn đóan

7.1. Chẩn đoán hen: Xem  như hen nếu có bất kỳ dấu hiệu/triệu chứng nào trong các dấu hiệu/triệu chứng sau:

7.1.1. Sò sè: Tiếng sò sè có âm sắc cao trong kỳ thở ra.

7.1.2. Tiền sử có 1 trong các triệu chứng  sau: (1) Ho, nặng về đêm (2) Sò sè tái diễn

( ³2 lần) (3) Khó thở tái diễn (³2 lần) (4) Cảm giác thắt ngực tái diễn.

7.1.3. Các triệu chứng xảy ra hoặc nặng lên về đêm, đánh thức bệnh nhi

7.1.4. Các triệu chứng xảy ra hoặc nặng lên khi có: Lao tác; nhiễm virus; lông súc vật; loài ve trong bụi nhà; khói thuốc hoặc khói bếp; phấn hoa; thay đổi nhiệt độ môi trường; xúc cảm mạnh (khóc hay cười nhiều); các hoá chất bay hơi; thuốc (aspirin, chẹn beta)

7.1.5. Tắc nghẽn khí đạo có tính hồi quy hay dao động, thể hiện qua một trong các biểu hiện sau: (1) LLĐ tăng 15% sau khi hít thuốc kích thích beta 2 tác dụng nhanh hoặc (2) LLĐ dao động 20% giữa 2 lần đo (sáng lúc thức dậy và 12 giờ sau) ở những người có dùng thuốc giãn phế quản và dao động 10% ở những người không dùng thuốc giãn phế quản (3) LLĐ giảm 15% sau 6 phút chạy hoặc lao tác. (Theo tiêu chuẩn GINA 2000)

7.2.Hen dị ứng

7.2.1. Biểu hiện gợi ý: Tiền sử hen và dị ứng (mề đay, chàm, viêm mũi dị ứng, dị ứng thức ăn) của gia đình và bản thân; cơn hen có liên quan đến sự tiếp xúc với một hoặc nhiều dị ứng nguyên; cơn xuất hiện đột ngột và đáp ứng  nhanh với thuốc giãn phế quản; bạch cầu đa nhân ái toan tăng.

7.2.2. Chẩn đóan xác định: Tăng IgE đặc hiệu, test lẫy da dương tính, test gây hen thử với dị ứng nguyên nghi ngờ dương tính.

7.3. Hen không dị ứng

7.3.1. Biểu hiện gợi ý: Không có tiền sữ hen và dị ứng của bản thân và gia đình; Cơn hen xuất hiện từ từ và liên quan đến nhiễm virus đường hô hấp hay các kích thích không đặc hiệu, trào ngược dạ dày thực quản v.v..; Cơn hen không nặng nề nhưng kéo dài và đáp ứng không triệt để với thuốc giãn phế quản.

7.3.2. Chẩn đóan xác định: Hen liên quan đến nhiễm virus đường hô hấp được xác định khi đã loại trừ hen dị ứng và các nguyên nhân khác như trào ngược dạ dày thực quản. Hen do trào ngược dạ dày thực quản được xác định khi xác định được bệnh lý trào ngược dạ dày thực quản và điều trị thử bệnh lý này thì hen giảm.

8. Chẩn đóan phân biệt

8.1 Viêm tiểu phế quản cấp: Trẻ thường dưới 1 năm tuổi, có viêm hô hấp trên mở đầu, thông khí hai phổi giảm rất đáng kể, tần số thở tăng rất mạnh, hầu như không đáp ứng với thuốc giãn phế quản tác dụng nhanh, tự lui bệnh sau 72 giờ.

8.2. Viêm phổi: Là một bệnh cấp tính có sốt.

8.3. Viêm thanh quản: Ho rồ, thở rít hơn là thở sò sè.

8.4. Lao phổi : Hạch viêm do lao có thể gây thở sò sè do chèn ép phế quản.

8.5. Dãn phế quản : Bẩm sinh hoặc mắc phải.

8.6. Viêm tiểu phế quản tắc: Sau cúm sởi và nhiễm adenovirus đường hô hấp.

8.7. Dị vật đường thở bị bỏ quên: Trong bệnh sử có hội chứng xâm nhập, ho, sò sè và nhiễm khuẩn hô hấp tái diễn, Xquang cho thấp có một vùng phổi bị mất thông khí (xẹp hay khí phế thủng)

9. Biến chứng

Tương tự ở hen người lớn, ngoại trừ trẻ em hay bị xẹp phổi rãi rác trong các cơn hen cấp do các nút nhầy làm tắc nghẽn các phế quản nhỏ.

10. Điều trị

10.1. Mục đích của việc điều trị hen: (1)Kiểm soát triệu chứng (2)Tránh phải nhập viện (3) Không bị rối loạn giấc ngủ (4) Không làm hạn chế hoạt động thể lực (5) Hạn chế tác dụng phụ của thuốc điều trị (6)Đảm bảo sự phát triển thể chất bình thường (7)Đảm bảo chức năng phổi bình thường

10.2. Các biện pháp trong điều trị hen:

10.2.1. Giáo dục và giám sát bệnh nhi:

Các nội dung của việc giáo dục bệnh nhi và người nhà gồm : (1) Hen - bản chất, các yếu tố làm nặng và tiên lượng.(2) Cách tránh các yếu tố khởi động cơn hen; (3) Thuốc chửa hen - tác dụng, cách dùng, tác dụng phụ; (4) Các đợt nặng - nhận biết, điều trị, có được sự giúp đở về y tế ở đâu và lúc nào; (5) Theo dõi chức năng phổi hằng ngày bằng cách tự đo lưu lượng đỉnh (LLĐ), cách điền phiếu theo dõi LLĐ, máy đo LLĐ.

Những trẻ bị hen đã được xác định cần được theo dõi bởi một thầy thuốc chuyên khoa tại một cơ sở y tế gần nhất. Bằng cách này có thể kiểm tra được những tiến bộ của trẻ, sự đáp ứng với điều trị, sự tuân thủ chế độ điều trị và kỷ thuật xử dụng các thuốc hít cũng như có thể theo dõi diễn biến của chức năng phổi.

10.2.2. Kiểm soát môi trường

Cần tránh cho trẻ tiếp xúc với các dị ứng nguyên đặc hiệu gây hen hoặc các chất kích thích:

- Hạn chế loài ve (Dust mite) trong nhà đặc biệt là phòng ngủ của trẻ: Phòng ngủ càng ít đồ đạc càng tốt. Gối, chăn nên dùng loại bằng sợi tổng hợp dễ giặt. Nệm giường nên được bọc kín bằng vải plastic.

- Hạn chế nấm mốc: Nhà của phải thông thóang, khô ráo, các vật dụng phòng ngủ phải được giặt và phơi khô thường xuyên.

- Hạn chế DƯN từ chó mèo: Tránh nuôi chó mèo nếu trong nhà có trẻ bị hen.

- Hạn chế phấn hoa: Không cắm hoa trong phòng ngủ của trẻ bị hen. Không để trẻ chơi ở những nơi có nhiều hoa.

- Hạn chế dán: Tốt nhất là tránh vương vãi thức ăn thừa, thường xuyên dọn dẹp nơi đựng thức ăn. Chỉ dùng các hóa chất diệt dán một cách hạn chế.

- Tránh khói bụi: Tránh cho trẻ tiếp xúc với khói bếp, khói thuốc lá, bụi nhà.

- Tránh các yếu tố kích thích trong không khí: Không khí lạnh, mùi sơn ướt, mùi nấu nướng thức ăn v.v...

- Tránh chạy nhảy nô đùa quá mức. 

10.2.3 Giải mẫn cảm (miễn dịch liệu pháp): Khi cơ thể tiếp xúc với những liều DƯN lập đi lập lại hệ thống miễn dịch sẽ đáp ứng tăng IgG thay vì tăng IgE.

10.2.4. Liệu pháp tâm lý: Tìm và giải quyết những stress về tâm lý, tình cảm, những khó khăn trong đời sống kinh tế xã hội. Việc xóa tan những ngộ nhận về bệnh tật cho bệnh nhân niềm tin vào điều trị cũng rất quan trọng.

10.2.5. Điều trị bằng thuốc

- Những quan điểm mới trong điều trị hen bằng thuốc:

Phần lớn thuốc được đưa trực tiếp vào đường hô hấp bằng đường hít nhằm giảm tác dụng phụ của thuốc và đạt hiệu quả nhanh hơn. Corticoide được xem như là trụ cột để kiểm soát tình trạng viêm của khí đạo trong hen mãn (dùng theo đường hít), hen cấp (dùng theo đường uống, tiêm) và đảm bảo cho các bệnh nhân hen một chức năng phổi bình thường

- Các dạng thuốc hiện nay: Ngoài các dạng uống và tiêm cổ điển, hiện nay có nhiều dạng hít được đưa ra thị trường: (1) Bình khí dung liều định sẵn (MDI) dùng kèm bầu hít; (2) Bột hít (DPI); (3) Dung dịch phun sương (solution for nebulization)

10.3. Điều trị cơn hen cấp

10.3.1. Phân loại cơn hen cấp theo độ nặng

Dấu hiệu                                 Nhẹ                                  Vừa                              Nặng

LLĐ                             70-90% chuẩn              50-70% chuẩn  < 50% chuẩn

Tần số thở                    BT đến  tăng 30%BT    tăng 30-50%BT           tăng >50%BT

Tri giác                         Tỉnh táo                                    Tỉnh táo                        Lơ mơ

Khó thở                        Không hoặc nhẹ                       Vừa                             Nặng

                                    Nói đủ câu                               Nói câu ngắn                Nói từng chữ

Sử dụng cơ                   Không hoặc nhẹ                       Co kéo rõ                    Co kéo rõ

hô hấp phụ                                                                   Lồng ngực giãn     Cánh mũi phập phồng

Sắc da                          Bình thường                                          Nhợt                            Tím

Nghe phổi                    Ran ngáy cuối kỳ TR                Ran ngáy hai kỳ     Âm thở khó nghe

Bảo hoà O2                 > 95%                                      90-95%                       < 90%

PCO2                          <35                                          <40                              >40

10.3.2. Hen nhẹ và vừa: Có thể điều trị tại tuyến cơ sở. Cho hít salbutamol (MDI loại 100mg/xịt ) có bầu hít với liều  1-2 xịt / lần, lập lại sau 20 phút cho đến khi cải thiện. Sau đó có thể chuyển sang duy trì bằng đường uống: 0,15mg/kg/liều x 4 lần/ngày. Nếu không cải thiện, cần chuyển ngay lên tuyến trên.

10.3.3. Hen nặng: Cần điều trị tại đơn vị chăm sóc tích cực của tuyến huyện, tỉnh, trung ương.

Bước 1: Xông khí dung (nebulized) salbutamol có kèm oxy (dung dịch 0,5%) 0,02 ml/kg pha với 3 ml nước muối sinh lý, lập lại sau 20 phút nếu chưa cải thiện, tối đa 4 lần / ngày. Bước 2: Hydrocortisone 4-6 mg/kg/4-6 giờ TM. Bước 3: Theophyllin 6mg/kg TM chậm trong 30 phút (nếu chưa dùng theophyllin 12 giờ trước đó) sau đó chuyển sang duy trì bằng truyền TM liên tục 0,7 – 1 mg/kg/giờ. Bước 4: Salbutamol  nhỏ giọt TM: Bắt đầu 0,5mg /kg/phút, có thể tăng 1mg/kg/15 phút, tối đa 20mg/kg/phút. Bước 5: Đặt nội khí quản, hô hấp viện trợ.

Bắt đầu từ bước 1. Nếu không đở, duy trì bước đầu và áp đụng thêm bước kế tiếp. Sau khi kiểm soát được triệu chứng, giảm liều dần và chuyển thuốc tiêm sang uống.

10.4. Điều trị duy trì trong hen mãn (ngừa tái phát)

10.4.1 Phân loại hen mãn theo độ nặng(Theo GINA 2000)

10.4.2. Chế độ điều trị duy trì trong hen mãn (kéo dài) theo bậc cấp

- Bậc 4: Hen kéo dài nặng (Severe persistent)

+Thuốc kiểm soát cơn: Kháng viêm:  Dùng corticoide hít liều cao* + Thuốc dãn phế quản tác dụng kéo dài (Thuốc chủ vận beta2 tác dụng kéo dài hay theophyllin tác dụng kéo dài) + Corticoide uống dài ngày (Prednisone 1-2 mg/kg/ngày )

+Thuốc làm dịu cơn: Thuốc chủ vận beta2 tác dụng ngắn.

- Bậc 3: Hen kéo dài vừa (Moderate persistent)

+Thuốc kiểm soát cơn: Kháng viêm: Corticoide hít liều trung bình* hoặc trung bình - cao. Hoặc Corticoide hít liều thấp - trung bình + Chủ vận beta2 tác dụng dài hoặc theophyllin tác dụng dài (để kiểm soát hen về đêm)

+Thuốc làm dịu cơn: Thuốc chủ vận beta2 tác dụng ngắn.

- Bậc 2:  Hen kéo dài nhẹ (Mild persistent)

+Thuốc kiểm soát cơn: Kháng viêm: Corticoide hít liều thấp* hoặc Theophyllin tác dụng kéo dài

+Thuốc làm dịu cơn: Thuốc chủ vận beta2 tác dụng ngắn.

- Bậc 1: Hen nhẹ từng đợt (Mild intermittent)

+Thuốc làm dịu cơn: Thuốc chủ vận beta2 tác dụng ngắn.

Lên bậc: Nếu không kiểm soát được triệu chứng sau mỗi 1-6 tháng. Trước khi lên bậc cần xét lại kỹ thuật dùng thuốc của bệnh nhân, sự tuân thủ y lệnh, kiểm soát môi trường có tốt không.

Xuống bậc: Sau mỗi 1-6 tháng. Nếu thấy kiểm soát được triệu chứng có thể xuống bậc dần.

Cần lưu ý: (1) Kiểm soát triệu chứng càng nhanh càng tốt sau đó giảm liều đến liều thấp nhất có thể kiểm soát được triệu chứng. (2) Có thể dùng một đợt prednisone uống trong 5-7 ngày ở bất kỳ bậc nào, vào bất cứ lúc nào nếu xét thấy cần thiết.

10.5. Một số thuốc điều trị hen hay dùng

10.5.1. Thuốc kháng viêm dùng theo đường hít

Loại thuốc                                            Liều thấp          Liều trung bình  Liều cao

Beclomethasone (MDI)                        84-336 mcg     336- 672 mcg  >672mcg

Budesonide(Turbuhaler)                        100-200mcg    200-400mcg                >400mcg

Flunisolide (MDI)                                 500-750mcg    1000-1250mcg            >1250mcg

Fluticasone(MDI)                                 88-176mcg      176-440mcg                >440mcg

10.5.2. Thuốc giãn phế quản dùng theo đường hít

Loại tác dụng nhanh và ngắn:

Salbutamol (MDI): 100mcg /nhát xịt. Liều dùng: 1-2 nhát xịt qua bầu hít. Có thể lập lại sau 20 phút (không quá 3 lần)

Salbutamol (dung dịch để xông khí dung nồng độ 0,5%) 0,02 ml/kg pha với 3 ml nước muối sinh lý, lập lại sau 20 phút nếu chưa cải thiện, tối đa 4 lần / ngày.

Salbutamol phối hợp ipratropium bromide (Combivent MDI): Mỗi nhát xịt có 21mcg ipratropium và 120mcg salbutamol. Chỉ dùng cho trẻ trên 12 tuổi: 2 nhát xịt/ lần, có thể lập lại sau 20 phút, không quá 4 lần / 24 giờ.

Loại tác dụng chậm và kéo dài:

Salmeterol (Serevent MDI): 25mcg/ mỗi nhát xịt. Chỉ dùng cho trẻ > 4 tuổi: 2 nhát xịt/ lần, hai lần mỗi ngày.

11. Phòng bệnh và CSSKBĐ

Đối với những trẻ có tiền sử hen cần:

(1). Tránh tiếp xúc với các yếu tố  nghi ngờ gây hen trong môi trường. (2). Giáo dục bà mẹ cách phòng nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính cho trẻ vì phần lớn hen trẻ em có liên quan đến NKHHCT.(3). Vào mùa lạnh cần cho trẻ sinh hoạt nơi ấm áp, giữ ấm khi ra ngoài .(4). Không để trẻ chơi đùa quá sức.(5). Hướng dẫn cho gia đình sử dụng máy đo LLĐ(đối với trẻ trên 7  tuổi) để tự đánh giá mức độ nặng và quyết định hướng xử trí mỗi khi lên cơn hen. (5). Trẻ bị hen mãn cần được thầy thuốc chuyên khoa theo dõi và xử trí đúng theo phác đồ điều trị duy trì hen mãn.

Tài liệu tham khảo

1. Asthma; Behrman: Nelson Textbook of Pediatrics , 16th edition (2000)

2. Chou KJ, Cunningham SJ, Crain EF, (1998), “Metered-dose inhalers with spacers vs nebulizers for pediatric asthma” Arch Pediatr Adolesc Med 149:201

3. Connett GJ, Warde C, Wooler E, et al, (1998), “Prednisolone and salbutamol in the hospital treatment of acute asthma”, Arch Dis Child 70:170

4. Duff AL, Pomeranz ES, Gelber LE, et al, (1997), “Risk factors for acute wheezing in infants and children: Viruses, passive smoke, and IgE antibodies to inhalant allergen”, Pediatrics 92:535

5. Nelson HS, Bensch G, Pleskow WW, et al, (1998), “Improved bronchodilation with levalbuterol compared with racemic albuterol in patients with asthma”. J Allergy Clin Immunol 102:943

6. Asthma ; Harrison’s principles of internal medicine, 15th  edition (2000)